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ビタミンC付加で脳への薬剤運搬を促進 [ビタミンC]

 伊・フェララ大学薬化学科のStefano Manfredini教授は,アルツハイマー病,パーキンソン病など脳障害の治療薬にアスコルビン酸分子を付加させるという単純な方法で,脳への薬剤の運搬を促進させることができるとJournal of Medicinal Chemistry(45:559-562)に発表した。


Abstract
 To improve the entry of certain drugs into brain, ascorbic acid (AA) conjugates of these drugs were synthesized and their capacity to interact with SVCT2 ascorbate transporters was explored. Kinetic studies clearly indicate that all of the conjugates were able to competitively inhibit ascorbate transport in human retinal pigment epithelial cells (HRPE). In vivo studies, in a mouse model system, demonstrate that conjugate 3 is better absorbed compared to the nonconjugated parent drug.


[アブストラクト:Catsduke訳]
ある種の薬剤の脳内への送達性を向上させるために、アスコルビン酸 (AA) とこれらの薬品の抱合体が合成され、SVCT2アスコルビン酸トランスポーターとの相互作用能が調べられた。薬物動態学的研究では、これらの抱合体全てがヒト網膜色素上皮細胞(HRPE)においてアスコルビン酸輸送を競合阻害できることが明確に示された。生体内での研究では、マウスモデルシステムで、アスコルビン酸と抱合させない元薬に比して抱合体3がより吸収されることを証明した。


<新しい受容体を発見>
 主任研究員であるManfredini教授は,天然の栄養素を用いて、脳への薬剤の送達性を促進させる新しい有望な方法を発見。この方法を応用すれば、薬剤の血液脳関門の通過を容易にしたり、それまで遮断されていた薬剤の通過を可能にできるだろうと指摘した。
 研究対象は、HIVなどのウイルス感染症・てんかん・神経変性疾患などである。

 フェララ大学の研究チームは、SVCT2トランスポータという新しい受容体が存在することを最近発見した。脳にはビタミンCが高濃度に存在しているが、脳へのビタミンCの運搬では、この受容体が重要な役割を果たしていることが考えられるという。

 動物実験から、ビタミンCで分子修飾された薬剤はてんかんモデルで好ましい結果を示し、副作用もほとんどないことがわかった。一方、ビタミンCで修飾していない薬剤では、発作に対する効果が認められなかった。この結果から、同教授らは、ある種の治療薬にビタミンC成分を付加すると、薬剤の脳への運搬が促進されるという説を立てた。臨床試験までに、そのほかのビタミンC修飾型薬剤を使って、さらに動物実験を繰り返す予定であるという。

 こうした研究から、ヒトの体内においてビタミンCが正確にはどのような働きをしているのかを知る貴重な手がかりが得られ、「さまざまに議論が分かれているビタミンCの作用を解明する助けとなりそうだ」と同教授は述べた[MT誌02年5月23日 (VOL.35 NO.21) p.03]。

【コメント】
 その後のStefano Manfredini教授の研究の進展について追記します(2008.5.28)。

European Journal of Pharmaceutical Sciences (24:259-69)に"Ascorbic and 6-Br-ascorbic acid conjugates as a tool to increase the therapeutic effects of potentially central active drugs"を発表されています。

Abstract
Ascorbic acid (AA) or 6-Br-ascorbate (BrAA) conjugation has been investigated as a tool to improve brain drug delivery by the Vitamin C transporter SVCT2. To this aim, the effects of AA- or BrAA-conjugation on drug affinity and uptake have been assessed in vitro, by using human retinal pigment epithelium (HRPE) cells, and compared in vivo on mice. Nipecotic, kynurenic and diclofenamic acids were chosen as model drugs. Kinetic and inhibition experiments referred to [(14)C]AA uptake into HRPE cells showed that nipecotic and kynurenic acids became able to interact with SVCT2, as competitive inhibitors, only when conjugated to AA or BrAA.Surprisingly, diclofenamic acid itself appeared able to interact with SVCT2, with an affinity that was significantly increased or decreased by AA or BrAA conjugation, respectively. HPLC analysis, performed on HRPE cells, confirmed the SVCT2 mediated transport for the BrAA-conjugate of nipecotic acid, whereas kynurenic acids conjugates although interacting with the transporter did not enter the cells. In accordance, only the nipecotic acid conjugates showed anticonvulsant activity after systemic injection in mice.


[アブストラクト:Catsduke訳]
 アスコルビン酸 (AA)や6-臭素-アスコルビン酸(BrAA)の抱合体は、ビタミンCトランスポーターSVCT2による脳内への薬剤送達性向上のためのツールとして研究されてきた。この目的のために、ヒト網膜色素上皮細胞(HRPE)を用いてインビトロでAAやBrAAの抱合体の、薬剤との親和性と取り込みが調査されてきており、マウスによるインビボ研究と比較された。ニペコ酸、キヌレン酸、ジクロフェナク酸がモデル薬剤として選ばれた。14C同位体で標識したアスコルビン酸のHRPE細胞への取り込みを扱った動態および阻害に関する実験は、AAやBrAAに抱合させた時だけ、ニペコ酸とキヌレン酸がSVCT2と競合阻害物質として相互作用できるようになったことを示した。驚いたことに、ジクロフェナク酸は単独でSVCT2と相互作用できることを示したが、その親和性はAAと抱合した場合と、BrAAと抱合した場合とで、それぞれ著しく増加し、減少した。HRPE細胞に対して実施された高速液体クロマトグラフィーでの分析では、ニペコ酸のBrAA抱合体のSVCT2に媒介された輸送を確認したが、キヌレン酸抱合体はトランスポーターとの相互作用はしたものの、細胞内には到達しなかった。それはニペコ酸抱合体だけが、全身投与後にマウスで抗痙攣効果を示していたことと一致した。


【コメント】
 なお、ビタミンC一般に関しては、以下の一般書・専門書を参考にしてください。

村田 晃『新ビタミンCと健康―21世紀のヘルスケア』共立出版(1999)


ポーリング博士のビタミンC健康法』平凡社(1995)


Pauling & Cameron『 Cancer and Vitamin C』(1993増補版)


木本 英治『l-アスコルビン酸カスケード』開成出版(1994)

三羽信比古『ビタミンCの知られざる働き―生体への劇的な活性化メカニズム』丸善(1992)

三羽信比古『バイオ抗酸化剤プロビタミンC―皮膚障害・ガン・老化の防御と実用化研究フレグランスジャーナル社(1999)

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