マグネシウム摂取不足の解消こそが糖尿病の増加を抑える

　“Forgotten Mineral（忘れられたミネラル）”と称されるマグネシウム（Mg）。その慢性的な摂取不足を解消することは糖尿病の増加を抑えることにつながる――。東京慈恵会医科大学附属病院糖尿病・代謝・内分泌内科の横田邦信氏は、５月19日まで横浜で開催された第55回日本糖尿病学会（JDS2012）のシンポジウム「糖尿病増加の誘因は？」に登壇、追加発言を行った。
　早くから日本人のMg摂取不足と糖尿病発症との関連性に着目してきた横田氏は、海外だけでなく国内でもエビデンスが積み重なってきているとし、改めてMg摂取不足への対応を訴えた。


　横田氏は、「Ⅱ型糖尿病の発症は食事性Mgの慢性的摂取不足が強く関与する」という“Mg仮説”を提唱してきた。追加発言では、自説にもとづき、シンポジウムのテーマである「糖尿病増加の誘因は？」への回答を提示した。

　横田氏は、わが国においてⅡ型糖尿病が戦後に増えた要因として、戦後の食生活の欧米化を挙げる。
「食生活の欧米化は、脂肪分の過剰摂取、穀物摂取量の激減という特徴を併せ持つ」と指摘する横田氏は、高脂肪食と運動不足による腹部肥満がインスリン抵抗性を招いたと説明する。
　その一方で、穀物摂取量の低下で食物繊維だけでなく慢性的なMgの摂取不足に陥り、これによりインスリン抵抗性の発現につながっているとした。Mg不足は「日本人があまり太っていなくても糖尿病になりやすいことを説明できる」（横田氏）という。

　近年、慢性的Mgの摂取不足は、アディポネクチンの低下を招き、高感度CRPやIL-6の上昇に関連していることが分かってきた。 　横田氏は、Mg不足のインスリン抵抗性の発現機序についてエビデンスが集積しているとし、たとえば全粒穀物の繊維およびMgを十分に摂取すると、Ⅱ型糖尿病発症リスクを約35％低減するとの前向き研究の結果やメタ解析の成績が出ていることを紹介した。

　しかし、現実は厳しい。横田氏は主要ミネラルの摂取の現状を提示。平成22年国民健康・栄養調査の結果によると、日本人成人（30～49歳男性）のMg推定摂取量は240～244mg/日だった。日本人の食事摂取基準（2010年版）の370mg/日よりも130mg/日も不足しており、WHO推奨量である420mg/日と比べても176mg/日も不足している。

　横田氏は現状を、「無意識のうちに慢性的なMg摂取不足に陥っている」と警告した。その上で、「日ごろから十分なMg摂取を心がけることが、Ⅱ型糖尿病・メタボリックシンドロームなどの生活習慣病の発症あるいは進展の予防に極めて重要」と指摘、「若いころからの正しい食育が強く望まれる」と求め講演を終えた。

日経メディカル「学会ダイジェスト：第55回日本糖尿病学会」

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jds2012/201205/525038.html

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マグネシウム摂取量の増加でⅡ型糖尿病発症率が有意に低下

　マグネシウム摂取量と糖尿病発症に関する疫学研究は、欧米人を対象とした海外での報告が多く、日本人を対象とした研究は少ない。そこで、福岡県久山町の健診データを用いて追跡研究を行ったところ、Ⅱ型糖尿病発症率は、マグネシウム摂取量の上昇に伴い低下し、特にインスリン抵抗性・慢性炎症・飲酒習慣を有する患者でその効果が高いことが示された。５月19日まで横浜で開催されていた第55回日本糖尿病学会年（JDS2012）で、九州大学大学院環境医学分野の秦明子氏らが発表した。

　対象は、1988年に久山町の健診を受診した糖尿病のない40～79歳の住民のうち、その後糖尿病発症の有無を確認できた1999人。追跡期間は21年間で、その間にⅡ型糖尿病を発症したのは417人だった。

　食事調査から得られたベースラインの１日当たりのマグネシウム摂取量によって４分位（Q1≦148.5mg/日、Q2:148.6～171.5mg/日、Q3:171.6～195.5mg/日、Q4≧195.6mg/日）に層別化した。

　分位別に見ると、マグネシウム摂取量が増加するにつれ、Ⅱ型糖尿病の発症率は低下した（P for trend＜0.01）。Q1のⅡ型糖尿病発症の相対危険度を１とした場合、分位が高くなるにつれて相対危険度は減少した（Q2：0.84、Q3：0.67、Q4：0.63、P for trend＜0.01）。

　さらに糖尿病の危険因子別に、マグネシウム１SD上昇ごとのⅡ型糖尿病発症の相対危険度を検討したところ、インスリン抵抗性、HOMA-IR、飲酒習慣の３因子において、マグネシウム摂取量との有意な交互作用を認めた。つまり、インスリン抵抗性（HOMA-IR）のある群はない群より、慢性炎症の指標である高感度CPPが高い群は低い群より、飲酒習慣がある群はない群よりも、それぞれ、マグネシウム１SD上昇ごとの相対危険度が有意に低かった。

　秦氏は、「日本人のデータにおいても、マグネシウムの摂取はⅡ型糖尿病発症の独立した防御因子であることが示された。また、インスリン抵抗性、慢性炎症、飲酒習慣の３つの危険因子を有する人で防御効果が見られた。よって、これらのリスクを有する人には特にマグネシウム摂取が推奨される」とまとめた。

日経メディカル「学会ダイジェスト」

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jds2012/201205/525011.html

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レスベラトロールが糖尿病合併症を予防

　英・ペニンシュラ医科大学の生物医学・臨床科学研究所のMatt Whiteman博士らは、ブドウの皮に含まれる天然化合物レスベラトロール（resveratrol）は、糖尿病患者で大量に産生されるブドウ糖の血管内皮細胞傷害作用を抑制し、心疾患・網膜症・腎症などの糖尿病合併症を予防できる可能性があるとDiabetes, Obesity and Metabolism（10: 347-349）に論文"Resveratrol blocks high glucose–induced mitochondrial reactive oxygen species production in bovine aortic endothelial cells: role of phase 2 enzyme induction?"（「レスベラトロールは、ウシ大動脈内皮細胞における高血糖誘発性ミトコンドリア由来活性酸素種の産生を防ぐ：薬物代謝第２相酵素の役割？」）を発表した。


【ブドウ糖の細胞傷害作用を抑制】
　糖尿病患者の血糖値が上昇すると、細胞内でエネルギーをつくり出すミトコンドリアが傷害され、細小血管系および大血管系の合併症を引き起こす。ミトコンドリアの機能が障害されると電子が漏洩して有害な"フリーラジカル"が発生し、腎症、心疾患、網膜症といった合併症の発症につながる。

　レスベラトロールは細胞を保護する酵素の産生を促して、この電子の漏洩と高毒性のフリーラジカル産生を抑制し、ミトコンドリアの機能傷害に歯止めをかける。

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タグ：レスベラトロール resveratrol 糖尿病 合併症予防 フラボノイド エピカテキン ケルセチン ペルオキシナイトライト オルチプラズ 癌化学予防 ブドウ果皮 イタドリ Japanese knotweed Polygonum cuspidatum 虎杖 Hǔzhàng 何首烏 He Shou Wu Polygonum multiflorum Chinese Knotweed アポトーシス誘導 抗癌薬 抗炎症剤 オルチプラッツ oltipraz

糖尿病ネコへのインスリン治療・関連論文

　過去記事「［拙訳］ランタス［＝グラルギン］の糖尿病ネコに対する使い方」ですが、記事発表後も相変わらずアクセスが多いので、若干の訳文の変更に加えて、この翻訳文中に、私が割注して紹介した論文のアブストラクトと、ついでに関連する論文のアブストラクトもこちらに翻訳紹介しておきます。過去記事からリンクで来られた方には説明は不要でしょうが、こちらの記事にネットサーフ中にダイレクトに来られた方は、上の元記事も宜しければご参照ください。

　2005年のACVIMフォーラムで口頭発表され、翌年にこの"Use of Glargine and Lente Insulins in Cats with Diabetes Mellitus"という論文となった。タフツ大・獣医学部のKelli E. Weaver（あの「ER」のケリー・ウィーバーではないよなぁ。笑）が筆頭著者。

Journal of Veterinary Internal Medicine
"Use of Glargine and Lente Insulins in Cats with Diabetes Mellitus" （J Vet Intern Med 2006;20(2):234-238）
「糖尿病ネコへのグラルギンおよびレントインスリンの使用」

ABSTRACT
　The goals of this study were to compare the efficacy of once-daily administered Glargine insulin to twice-daily administered Lente insulin in cats with diabetes mellitus and to describe the use of a high-protein, low-carbohydrate diet designed for the management of diabetes mellitus in cats. All cats with naturally occurring diabetes mellitus were eligible for inclusion. Baseline testing included a physical examination, serum biochemistry, urinalysis and urine culture, serum thyroxine concentration, and serum fructosamine concentration. All cats were fed the high-protein, low-carbohydrate diet exclusively. Cats were randomized to receive either 0.5 U/kg Lente insulin q12h or 0.5 U/kg Glargine insulin q24h. Re-evaluations were performed on all cats at weeks 1, 2, 4, 8, and 12, and included an assessment of clinical signs, physical examination, 16-hour blood glucose curve, and serum fructosamine concentrations. Thirteen cats completed the study (Lente, n = 7, Glargine, n = 6). There was significant improvement in serum fructosamine and glucose concentrations in all cats but there was no significant difference between the 2 insulin groups. Four of the 13 cats were in complete remission by the end of the study period (Lente, n = 3; Glargine, n = 1). The results of the study support the use of once-daily insulin Glargine or twice-daily Lente insulin in combination with a high-protein, low-carbohydrate diet for treatment of feline diabetes mellitus.

［アブストラクト：Catsduke訳］
　本研究の目的は、糖尿病ネコに対するグラルギンの１日１回注射とレントインスリンの１日２回注射の有効性の比較と、糖尿病の管理のためにデザインされた高タンパク＋低炭水化物食について説明することであった。本研究に用いた全てのネコは自然発生糖尿病で、試験に用いるには好適であった。ベースライン調査には、身体的診察・血清生化学検査・尿検査・尿培養・血清チロキシン濃度・血清フルクトサミン濃度が含まれていた。全てのネコは高タンパク＋低炭水化物食だけを与えられていた。その後、ネコたちはくじ引きで、レントインスリン0.5 U/kg・１日２回投与群か、グラルギン0.5 U/kg・１日１回投与群に割り付けられた。再評価は全てのネコに対して、１・２・４・８・12週に行われ、臨床的兆候・身体的診察・16時間血糖値曲線・血清フルクトサミン濃度が評価項目として含まれていた。試験を終了したのは13匹のネコ（レント群＝７、グラルギン群＝６）で、全ネコにおいて血清フルクトサミン値と血糖値の優位な改善がもたらされた。しかし使用した両インスリン間においては、統計的優位差はなかった。13匹中４匹が試験期間終了までに寛解した（レント群＝３、グラルギン群＝１）。本研究の結果は、糖尿病ネコの治療には、食餌を高タンパク＋低炭水化物のものにした上で、グラルギンを１日１回注射することか、レントインスリンを１日２回注射することが望ましいことを支持している。

　以上を踏まえて、クイーンランド大の論文では、自分たちの知見として「グラルギンSIDはレントインスリンのBIDと同等」→「グラルギンBIDの方がよりコントロールが良好」と述べているのだと思われると過去記事でコメントした訳です。

　さて、同誌の最新号には、次の論文も掲載されているので、ついでにアブストラクトを訳出しておきます（Published Online: 26 Jun 2009）。カリフォルニア大・獣医学部のR.W. Nelsonと、IDEXXのK. HenleyとC. Coleの他は、PZIR Clinical Study Group（PZIRのネコ糖尿病治療薬としての使用承認をFDAから得るため組織された研究者＝獣医師グループ）による論文です。
　
"Field Safety and Efficacy of Protamine Zinc Recombinant Human Insulin for Treatment of Diabetes Mellitus in Cats" （J Vet Intern Med 2009;23(4):787-793）
「プロタミン亜鉛遺伝子組換えヒトインスリンの糖尿病ネコ治療への使用に対する市場安全性と有効性」

ABSTRACT
Background: This study describes the efficacy of a new protamine zinc recombinant human insulin (PZIR) preparation for treating diabetic cats.
Objective: To evaluate effects of PZIR on control of glycemia in cats with newly diagnosed or poorly controlled diabetes mellitus.
Animals: One hundred and thirty-three diabetic cats 120 newly diagnosed and 13 previously treated.
Methods: Prospective, uncontrolled clinical trial. Cats were treated with PZIR twice daily for 45 days. Control of glycemia was assessed on days 7, 14, 30, and 45 by evaluation of change in water consumption, frequency of urination, appetite, and body weight, serum fructosamine concentration, and blood glucose concentrations determined 1, 3, 5, 7, and 9 hours after administration of PZIR. Adjustments in dosage of PZIR were made as needed to control glycemia.
Results: PZIR administration resulted in a significant decrease in 9-hour mean blood glucose (199 ± 114 versus 417 ± 83 mg/dL, X± SD, P < .001) and serum fructosamine (375 ± 117 versus 505 ± 96 μmol/L, P < .001) concentration and a significant increase in mean body weight (5.9 ± 1.4 versus 5.4 ± 1.5 kg, P= .017) in 133 diabetic cats at day 45 compared with day 0, respectively. By day 45, polyuria and polydipsia had improved in 79% (105 of 133), 89% (118 of 133) had a good body condition, and 9-hour mean blood glucose concentration, serum fructosamine concentration, or both had improved in 84% (112 of 133) of the cats compared with day 0. Hypoglycemia (<80 mg/dL) was identified in 151 of 678, 9-hour serial blood glucose determinations and in 85 of 133 diabetic cats. Hypoglycemia causing clinical signs was confirmed in 2 diabetic cats.
Conclusions and Clinical Relevance: PZIR is effective for controlling glycemia in diabetic cats and can be used as an initial treatment or as an alternative treatment in diabetic cats that do not respond to treatment with other insulin preparations.

［アブストラクト：Cattsduke訳］
【背景】：本研究は新しいプロタミン亜鉛遺伝子組換えヒトインスリン (PZIR) 製剤の糖尿病ネコ治療に対する有効性を説明するものである。
【目的】：新たに糖尿病と診断されたネコまたはコントロール不良のネコの糖血症のコントロールに対するPZIRの効果を評価すること。
【患者】：133匹の糖尿病ネコで、うち120匹は新たに糖尿病と診断されたネコで、残り13匹はすでに治療を受けているネコであった。
【方法】：前向き・非対照臨床試験。ネコはPZIRを１日２回、45日間注射された。糖血症のコントロールは、７日め・14日め・30日め・45日めに評価され、項目は水分消費・尿回数・食欲・体重・血清フルクトサミン濃度・血糖値曲線（PZIR投与後１・３・５・７・９時間後に測定）であった。PZIR投与量の調整は糖血症のコントロールの必要に応じて行われた。
【結果】：PZIRの投与は、９時間後の血糖値の平均 (199 ± 114 versus 417 ± 83 mg/dL, X± SD, P < .001) と、血清フルクトサミン濃度 (375 ± 117 versus 505 ± 96 μmol/L, P < .001) が有意に低下しており、133匹の45日めの体重の平均値 は開始日と比べて(5.9 ± 1.4 versus 5.4 ± 1.5 kg, P= .017) 全員が有意に増加していた。45日めの時点で多尿と多飲はそれぞれ79％ (105 of 133)・89％ (118 of 133) と改善していた。また試験開始日と比べて、９時間後の血糖値平均、血清フルクトサミン濃度、あるいはその両方が改善したネコは84％ (112 of 133) だった。低血糖 (<80 mg/dL) は、９時間後までの連続した血糖値測定回数のうち678回中に151回見られ、糖尿病ネコ133匹中では85匹に見られた。うち、低血糖の臨床的兆候を示したネコは２匹だった。
【結論と臨床的意義】：PZIRは糖尿病ネコの糖血症のコントロールに有効であり、初期治療薬として、また、他のインスリン製剤での治療に反応しない糖尿病ネコに対する代替薬として使用し得る。

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脂肪燃焼遺伝子が糖尿病悪化に関与する

　瑞・カロリンスカ研究所のJuleen R. Zierath教授らはフィンランド・中国・日本・米国の研究者らとともに、糖尿病患者のインスリン抵抗性に関する新たな細胞機序についての論文"Downregulation of Diacylglycerol Kinase Delta Contributes to Hyperglycemia-Induced Insulin Resistance"（ジアシルグリセロールキナーゼδの発現低下は高血糖誘発性インスリン抵抗性に寄与する）をCell（132: 375-386）に発表した。

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タグ：II型糖尿病 ジアシルグリセロールキナーゼδ DGKδ DGKδキナーゼ ハプロ不全 インスリン感受性 インスリン信号伝達 グルコース輸送 肥満 メタボリック・フレキシビリティー

糖尿病基礎研究に革命を起こす新手法

　瑞・カロリンスカ研究所Rolf Luft糖尿病・内分泌学研究センターのPer-Olof Berggren教授は、米・マイアミ大学と共同で、従来in vivoでは不可能だった膵島細胞におけるインスリン分泌という複雑な細胞過程を研究する方法を開発し、レポート"Noninvasive in vivo imaging of pancreatic islet cell biology"（膵島細胞の生物学的状態の非侵襲的in vivo画像化）をNature Medicine（2008; 14: 574-578）に発表した。


Abstract
Advanced imaging techniques have become a valuable tool in the study of complex biological processes at the cellular level in biomedical research. Here, we introduce a new technical platform for noninvasive in vivo fluorescence imaging of pancreatic islets using the anterior chamber of the eye as a natural body window. Islets transplanted into the mouse eye engrafted on the iris, became vascularized, retained cellular composition, responded to stimulation and reverted diabetes. Laser-scanning microscopy allowed repetitive in vivo imaging of islet vascularization, beta cell function and death at cellular resolution. Our results thus establish the basis for noninvasive in vivo investigations of complex cellular processes, like beta cell stimulus-response coupling, which can be performed longitudinally under both physiological and pathological conditions.

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インスリン抵抗性の発生機序---代謝性交通渋滞が原因

　米・デューク大学Sarah W. Stedman栄養・代謝センター内科学のDeborah Muoio助教授らは、II型糖尿病の発症に先行して起こるインスリン抵抗性は、ブドウ糖と脂肪をエネルギー源に切り替える生体の能力をブロックする"metabolic traffic jam（代謝性交通渋滞）"が原因であるとする知見をCell Metabolism（2008; 7: 45-56）に発表した。


　論文は"Mitochondrial Overload and Incomplete Fatty Acid Oxidation Contribute to Skeletal Muscle Insulin Resistance"（ミトコンドリアの過負荷と不完全な脂肪酸酸化が骨格筋のインスリン抵抗性に寄与する）というタイトルである。
Abstract
　Previous studies have suggested that insulin resistance develops secondary to diminished fat oxidation and resultant accumulation of cytosolic lipid molecules that impair insulin signaling. Contrary to this model, the present study used targeted metabolomics to find that obesity-related insulin resistance in skeletal muscle is characterized by excessive β-oxidation, impaired switching to carbohydrate substrate during the fasted-to-fed transition, and coincident depletion of organic acid intermediates of the tricarboxylic acid cycle. In cultured myotubes, lipid-induced insulin resistance was prevented by manipulations that restrict fatty acid uptake into mitochondria. These results were recapitulated in mice lacking malonyl-CoA decarboxylase (MCD), an enzyme that promotes mitochondrial β-oxidation by relieving malonyl-CoA-mediated inhibition of carnitine palmitoyltransferase 1. Thus, mcd−/− mice exhibit reduced rates of fat catabolism and resist diet-induced glucose intolerance despite high intramuscular levels of long-chain acyl-CoAs. These findings reveal a strong connection between skeletal muscle insulin resistance and lipid-induced mitochondrial stress.

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環境汚染とII型糖尿病の関連性の研究を

　英・ケンブリッジ大学のOliver Jones、Julian Griffinの両博士らは、環境汚染とII型糖尿病の関連性をさらに研究すべきであるという論文"Environmental pollution and diabetes: a neglected association"をLancet（2008; 371: 287- 288）に発表した。


＜両者に強い相関＞
　Jones博士らは、残留性有機汚染物質（Persistent Organic Pollutants : POPs。殺虫剤を多く含む）と成人発症糖尿病の原因となるインスリン抵抗性の関係について研究する必要性を強調している。

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抗マラリア薬で関節リウマチ患者の糖尿病リスクが低下

　ピッツバーグ大学のMary Chester M. Wasko博士らは、抗マラリア薬でもあるヒドロキシクロロキンが関節リウマチ（RA）患者の糖尿病発症リスクを低減させるとの研究結果をJAMA（2007; 298: 187-193）に発表した。

＜服薬期間と関連＞
　米国では成人のほぼ８％がII型糖尿病患者で、有病率は年々上昇している。ヒドロキシクロロキンをはじめとする抗マラリア薬は古くからあるRAなどの自己免疫疾患に対する安全で安価な治療薬であるが、理論的には耐糖能を改善し、糖尿病を予防する効果があると考えられている。in vitro試験や動物実験では、抗マラリア薬がインスリン分泌と末梢組織におけるインスリン感受性を改善することが明らかにされている。

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β細胞を救う課題に挑戦ーー糖尿病の発症に決定的な役割

　BMIが40近くに上昇し、高血圧・脂質代謝障害などに悩まされる完全像のII型糖尿病患者は健康人と比べて大きな差があるが、これほどの違いを生み出しているのは，容積にして２mLにも満たない膵β細胞群（ランゲルハンス島）である。ギーセン・マールブルク大学病院（UKGM，ギーセン）第３内科のReinhard Bretzel教授は「最新の知見によると、筋組織や脂肪組織におけるインスリン抵抗性だけでなく、β細胞の機能低下の促進が糖尿病の発症に決定的な役割を果たすと考えられている。このため、β細胞を救うという課題に糖尿病研究者の熱い視線が注がれている」とドイツ内科学会で開かれたMSD Sharp & Dohme社後援の討論会で説明した。

＜DPP4阻害薬でβ細胞が再生＞
　周知のように、II型糖尿病と診断された段階で、β細胞の本来の機能は約50％失われている。つまり糖尿病が無症候性であった８～10年間のうちに機能は低下し続け、メタボリックシンドローム発症時から、既にβ細胞の戦いは始まり「残念ながら敗退を余儀なくされた」のである。
　 II型糖尿病の病態生理に関する理解が深まるにつれ、膵島細胞の再生を促す薬剤療法に期待が集まっている。特に、将来的に有望視されているのがジペプチジル‐ペプチダーゼ‐4（DPP4）阻害薬で、β細胞の新生・増殖・アポトーシスの抑制に有利に作用することがin vitro試験と動物実験で示されている。

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