青ジソから老化や発癌予防に有望な生体内抗酸化力を高める成分を発見

　京都大大学院薬学研究科の久米利明准教授（薬理学）らは６日、がんや老化、メタボリック症候群の原因とされる活性酸素の働きを抑えるＤＤＣという有機物質を、青ジソから発見したと発表した。健康食品への応用が期待できるという。米科学誌に15日掲載される。

　酸素の一部は活性酸素となって細胞を傷つけ、老化を促進する。通常は体内のビタミンやポリフェノールが活性酸素を中和するが、喫煙や大気汚染、ストレスなどでバランスが崩れると、生活習慣病などを引き起こすとされる。

　研究グループは桃やリンゴなど１２種類の果物や野菜の成分を抽出し、培養したラットの細胞に加え、酸化を抑える酵素の働きを調べた。その結果、青ジソから抽出したＤＤＣを加えると、酵素の活性化を示す指標が約70倍になった。他の野菜類は数倍程度だった。さらに、化学合成したＤＤＣにも同様の働きがあることを確認した。

　久米准教授は「青ジソ１枚に含まれるＤＤＣはわずか。青ジソそのものを食べるより、化学合成して食品に加えるなどの活用方法が有効だろう」と話している。【毎日新聞 - 08月06日 20:40；榊原雅晴】

　本記事で言及された論文は、Free Radical Biology and Medicine誌に掲載される、" Isolation, identification, and biological evaluation of Nrf2-ARE activator from the leaves of green perilla"（Free Radic Biol Med. 2012 August 15）です。

　記事では８月15日に掲載される旨書かれていますが、実は電子版では６月から先行公開されていました。現在ではElsevierで$31.50払って講読しなければ、もう記事全文は見られません。ですが、京大学術情報リポジトリKURENAIで、この論文が公開されているので、図表以外は全文を読むことができます。


　とりあえず、アブストラクトを以下に引用紹介します。

Abstract
The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-antioxidant response element (ARE) pathway is a cellular defense system against oxidative stress. Activation of this pathway increases expression of antioxidant enzymes. Epidemiological studies have demonstrated that the consumption of fruits and vegetables is associated with reduced risk of contracting a variety of human diseases. The aim of this study is to find Nrf2-ARE activators in dietary fruits and vegetables. We first attempted to compare the potency of ARE activation in six fruit and six vegetables extracts.Green perilla (Perilla frutescens var. crispa f. viridis) extract exhibited high ARE activity. We isolated the active fraction from green perilla extract through bioactivity-guided fractionation.Based on nuclear magnetic resonance and mass spectrometric analysis, the active ingredient responsible for the ARE activity was identified as 2′,3′-dihydroxy-4′,6′-dimethoxychalcone (DDC). DDC induced the expression of antioxidant enzymes, such as γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS), NAD(P)H: quinone oxidoreductase-1 (NQO1), and heme oxygenase-1.DDC inhibited the formation of intracellular reactive oxygen species and the cytotoxicity induced by 6-hydroxydopamine. Inhibition of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway abolished ARE activation, the induction of γ-GCS and NQO1, and the cytoprotective effect brought about by DDC. Thus, this study demonstrated that DDC contained in green perilla enhanced cellular resistance to oxidative damage through activation of the Nrf2-ARE pathway.


アブストラクト［Catsduke訳］
　p45核因子赤血球由来２関連因子２(Nrf2)ー抗酸化剤応答配列 (ARE) 経路は、酸化ストレスから細胞を防御するシステムである。この経路の活性化は抗酸化酵素の発現を増強する。疫学研究では果物や野菜の摂取は多くの疾患への罹患リスクの減弱に相関していることが証明されている。
　本研究の目標は、Nrf2-ARE経路のアクチベータを果物や野菜から発見することである。我々はまず６種類の果実と６種類の野菜で、Nrf2-ARE経路の活性化作用の効力を比較しようと試みた。その結果、青紫蘇エキス (Perilla frutescens var. crispa f. viridis）が高いARE活性化能を示した。 我々は青ジソエキスから活性画分を生物活性誘導分画によって単離した。そして、核磁気共鳴と質量分析による構造解析で、抗酸化剤応答配列に活性化を起こす成分は 2′,3′-ジヒドロキシ-4′,6′-ジメトキシカルコン（DDC）であると同定された。
　このDDCは、γ-グルタミルシステインジンターゼ (γ-GCS)、やNAD（P）Hキノンオキシドレダクターゼ1（NQO1）、ヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）などの抗酸化酵素の発現を誘導した。さらにDDCは、細胞内活性酸素種の生成と、6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）に誘導された細胞毒性を阻害した。p38 MAPK経路の阻害は、ARE活性化を無効化し、γ-GCS とNQO1の誘導と細胞保護的効果がDDCによってもたらされた。それ故、本研究では、青ジソに含まれるDDCはNrf2-ARE経路の活性化を通して、酸化ダメージへの細胞の抵抗性を増強することが立証された。

　本記事では、DDCが抗酸化物質のようにも取れる書き出しでしたが、中盤で「抗酸化酵素を誘導する」旨が書かれていたし、このアブストラクトでも分かるように、各種の抗酸化酵素を誘導する物質であるということです。
　この物質DDCは、正式には、2′,3′-ジヒドロキシ-4′,6′-ジメトキシカルコンという物質です（構造式は上の図表中に示されています）。


　DDCは、抗酸化酵素を発現誘導する生体内抗酸化システムとしてのNrf2-ARE経路を活性化して、生体の酸化ストレスに対する抵抗性を獲得した状態を維持させます。

　転写因子であるNrf2は、通常はKeap1と結合し細胞質に留められているのだが、生体が酸化ストレスに晒されると核内移行して、遺伝子の上流に存在するARE配列に結合することで、グルタチオンペルオキシダーゼ、ヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）、カタラーゼなどの抗酸化酵素やNAD（P）Hキノンオキシドレダクターゼ1（NQO1）などの第２相薬物代謝酵素の発現を誘導します。

　
　久米先生のグループが、多くの果汁のNrf2-ARE経路活性化能を調べたところ、相対値で温州みかんを１とするとクランベリージュースが約12、青ジソ生葉が約70と、青ジソが圧倒的にアクチベータとして優れていることが分かりました。
　後にDDCを合成して、6-OHDAを用いて酸化ストレスに対する機能解析をおこなって有効性評価をおこなったところ、DDCは酸化ストレスに対して細胞保護作用を示すことが明らかになったわけです。

　
　実は、このDDCは、すでにタイの研究者によって、熱帯に生えるバンレイシ［蕃茘枝］科 (Annonaceae) の植物に含まれていることが報告されていました。Uvaria属は約150種あるそうですが、Uvaria dulcisはその一つであり、Traditional Chinese Medicineによると、中国では甜紫玉盘（TIAN ZI YU PAN）と言い、英名Sweet Uvariaに当たるものです。
　その論文は"A chalcone and a dihydrochalcone from Uvaria dulcis"（Phytochemistry Vol.53, Issue4, 9 Feb 2000, P.511–513）だと思われます。



　ちなみにバンレイシとは、中南米原産ですが、フロリダや東南アジアで栽培されており、台湾や沖縄の一部でも栽培されています。別名「釈迦頭」とも呼ばれ、英語でsugar appleと言われる果物で、甘くて梨のような食感があるものです。



　しかし、我が国や亜熱帯でないような地域では一般的でない、バンレイシ科の植物からではなく、身近な青紫蘇葉に、このDDCが多量に含まれていることを発見したのが、京大チームの功績です。


　ということで、この目的では、青ジソ葉の次に著しくDDCを含んでいるクランベリージュースの飲用がもっともC/P比のよい選択ではないでしょうか。


　そもそも、クランベリーは、尿路感染症に著効を有する植物とされていますが、それは細菌の細胞膜への接着を阻止する成分が含まれているために、尿と一緒に細菌が流されてしまい、膀胱炎を殺菌作用を持たないのに治してしまう効果があるからです。
　ちなみに最新のレビューが、Arch Intern Med. 2012 Jul 9;172(13):988-96.に掲載されています。メタ解析の結果、10試験、1,494名が解析の対象となり、クランベリー摂取群は、非摂取群に比べて、38％の尿路感染症リスク低下作用が見出されたということです(RR=0.62, 95% CI, 0.49-0.80)。
　


　ただ海外のマトモなクランベリー抽出物サプリメントでは、標準化されている成分がプロアントシアニジンなので、DDCも含まれてはいるでしょうが、DDCの含有の程度は分かりません。プロアントシアニジンの標準化のための犠牲になっている可能性もあり得ます。


　しかし、サプリメントよりは比較的安価であって、果実全体を搾って、あったとしても若干の加糖程度の処置のみで、場合によっては濃縮還元だけの100％天然ジュースが入手できるのですから、試験に用いられたのがジュースであった以上は、DDCを健康に資する嗜好品として気軽に利用するできる商品として選択するのは合理的だと思われます。


　ただ、クランベリーに含まれるフラボノイドがCYP2C9を阻害する可能性があるので、ワルファリンの抗凝固作用を高めることがありえる（600 mL/日摂取以下なら影響が見られないという報告あり）ことと、シュウ酸を含むため1 L/日以上を長期摂取すると、理論上腎臓の尿酸結石のリスクが増加する可能性があることが注意点になるでしょうが。

　
　元記事には「微量なので、合成して利用するほうが」良いと書かれているので大丈夫だと思いますが、日本人は極めて安直な「みのもんた的一物健康法」に走りがちなので、老婆心ながら、ここで読者の皆様にご注意申し上げたいことがあります。


　シソは漢方生薬としては「蘇葉」であって、漢方処方「香蘇散」＝胃腸型感冒用の漢方薬の主成分として有名で、他にも「参蘇飲」「半夏厚朴湯」にも用いられています。

　薬理作用は「鎮静・免疫賦活・抗アレルギー・TNF産生抑制,・抗菌」であって、効能として去痰・鎮咳・健胃・発汗・解熱・解毒（抗アレルギー）作用を有し、感冒・気管支炎・神経痛・不眠・魚蟹中毒時の嘔吐や腹痛に良いとされています。


　すなわち、れっきとした漢方生薬の一つなのです。従って「証」が合わないと効果があるとは限らないのです。


　元記事で言われているのは、西洋医学的な「単味」での使用例になり、活性酸素消去酵素のインデューサーとしての機能のみを問題にしている訳ですが、蘇葉には他の成分も含まれているのだから、たくさん取れば、抗活性酸素＝抗老化作用だけが得られるわけではなく、副作用もあり得るということになります。古人が「証」を合わせて使ってきた理由がそこに存する訳です。


　また、万一、仮に自己責任で、常食・多食する（極度の「偏食」です！）などで多量に利用するにしても、問題なのは、市販のシソは最も農薬が使われている類の野菜だという点です。そんなものを多量に購入し利用するのは愚かです。自宅のプランターや庭の畑で「無農薬」でお作りになる分には、その点では心配はないわけですが。


　市販の大葉で天ぷらなんていうのは、農薬を身体に入りやすくするための調理法になってしまうことをくれぐれもお忘れ無く（笑）。

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